Fleming ha scoperto solo il termine "penicillina" per non ripetere la frase estesa "filtrato di brodo di coltura del micete".

In ambito microbiologico, nel 1913 C. Alsberg e O. Black rifacendosi agli studi dei B. Gosio sul mais ammuffito, coltivarono il Penicillum stoliniferum e puberulum. Da quest'ultimo isolarono in forma cristallina l'acido penicillico che in esperimenti successivi si dimostrò efficace sul Bacterium coli senza peraltro proseguire nelle indagini in quanto, come il Gosio, erano interessati a studiare le alterazioni del mais e non il problema dell'antibiosi, per loro secondario.

Le ricerche sull'azione antibiotica dei microrganismi proseguirono da parte di numerosi ricercatori e, in tale ambito, importanti furono quelle sulla tubercolosi, tanto che A. Vaudremer (1910) a Parigi dopo vari esperimenti in cavie iniziò a trattare, con qualche fortuna, pazienti tubercolotici con estratti di Actinomices fumigatus, e quelle di R. Lieske (1921) di Lipsia, di I. Schiller (1920) di Odessa, di Greig Smith (1917) australiano, di A. Gratia e S. Dath (1924) che isolarono, come per altro aveva fatto Grey da alcuni actinomiceti, un "enzima" capace di distruggere dei batteri (Escherichia  coli) anticipando, senza peraltro rendersene conto, quanto successivamente scoprirà Waksman.

Nonostante tante ricerche sull'effetto antibatterico di certi microrganismi e delle sostanze da loro prodotte non furono mai fatti tentativi validi per un loro razionale impiego terapeutico in ambito clinico. Questo viene imputato, secondo alcuni, al fatto che erano indispensabili laboratori specializzati e somme enormi per produrre sostanze veramente efficaci e non tossiche, mentre il concetto di "antibiosi" e di "antibiotico", introdotto dal francese P. Vuillemin nel 1889, non si era radicato nella mente dei ricercatori. Infatti i microbiologi tedeschi, molti dei quali allievi di Koch, ma anche belgi e italiani si dedicarono soprattutto alla scoperta degli  agenti patogeni delle più importanti malattie, mentre i francesi, con a capo la scuola di Pasteur, dopo un iniziale contributo sull'antagonismo batterico, si rivolsero allo studio delle vaccinazioni contro le malattie infettive.

Fleming e la Penicillina

La strada era comunque aperta quando nel 1928 lo scozzese A. Fleming ebbe ancora una volta il felice incidente "noto a tutti coloro i quali si occupano di batteriologia" che " intorno a una grande colonia di muffa contaminante, quelle di stafilococco divenivano trasparenti e andavano evidentemente incontro a lisi". Era quello che aveva riportato quasi 50 anni prima il Cantani: "certi microfìti capitando in colture di certi schizomiceti patogeni distruggono questi completamente". I meriti principali di Fleming restano quelli di avere scoperto, quasi per caso, la penicillina e, cosa per lo più sottovalutata, il lisozima, di estrema importanza nei processi naturali di difesa contro i batteri. Egli notò, infatti, che i liquidi organici erano in grado di sviluppare un proprio meccanismo di difesa verso microrganismi patogeni grazie ad una misteriosa sostanza batteriolitica, isolata insieme al suo assistente V.D. Allison, che chiamerà lisozima.

Il lisozima, presente abbondantemente nel liquido lacrimale, nel siero, nei leucociti, nello sperma, nella saliva e nel latte, si rivelò ben presto attivo solo contro germi poco patogeni ed il suo interesse in terapia andò pian piano affievolendosi. Infatti, nonostante vi siano fondati motivi per ritenere che intervenga con meccanismi tuttora non noti nella omeostasi dell'organismo ai vari patogeni infettivi, oggi viene usato soprattutto dai Russi per conservare il caviale. Se da un lato l’origine  delle osservazioni del settembre 1928 sembra, secondo alcuni, accidentale, dall'altro va però sottolineato che Fleming ebbe il grande merito di cogliere l'importanza della sua scoperta, tanto che trattò con formaldeide, per conservarla, la famosa piastra oggi esposta al British Museum, e la caparbietà, nonostante l'indifferenza di molti del suo ambiente, di proseguire le sue osservazioni sull'argomento. Egli infatti seminò alcune specie di batteri streptococchi, stafilococchi, pneumococchi, meningococchi e bacilli della difterite che non si svilupparono in prossimità della muffa, mentre altri quali Salmonelle ed haemophilus mostravano un normale sviluppo. Inoltre notò che il brodo di coltura della muffa esplica sui batteri un'azione inibente simile a quella delle colonie di muffa dimostrando che tale attività sui suddetti patogeni era dovuta ad una azione prodotta da questa.

Quanto sopra riportato è la versione classica dei libri di storia mentre secondo una versione più recente del Prof. R. Hare, che a quel tempo collaborava al St. Mary's Hospital, le spore che produssero la muffa non si svilupparono accidentalmente ma furono fornite dalla micologa che lavorava nello stesso ospedale, al piano sottostante a quello di Fleming, la dott.ssa C. La Touche, chiamata "la vecchia muffosa "o " Mary Mouldy" per il tipo e la dedizione al suo lavoro, che identificò poi tale muffa come Penicillum Rubrum. Due anni dopo però questa identificazione risultò errata in quanto il famoso micologo statunitense C. Thom, al quale era stato inviato il micete, rivelò che si trattava invece di un Penicillum Notatum. Comunque Fleming pensò di creare il termine "Penicillina", per non ripetere sempre la frase estesa "filtrato di brodo di coltura del micete", di tentare di produrre quantità elevate di muffe e di usare il "succo di muffa" a scopo terapeutico anche nell'uomo, cosa che avvenne peraltro senza successo.

La usò inoltre per purificare colture di Bacillus influenzae che credeva ancora fosse il vero agente dell'influenza, mentre già nel 1919 Nicolle e Labailly avevano dimostrato essere dovuta a un virus. Il 13 febbraio 1929, al Medicai Research Club di Londra, Fleming lesse i risultati delle sue osservazioni e sperimentazioni su soggetti umani trattati con la "sua" penicillina nell'indifferenza totale della platea: segui la pubblicazione sul British Journal of Experimental Pathology, dove però usava la penicillina soprattutto per purificare colture di Haemophilus influenzae. I falliti tentativi di S. Craddock e di E Ridley assistenti di Fleming, di estrarre e purificare il principio attivo dai "succhi di muffa", l'insuccesso della sua comunicazione e l'impossibilità di trovare qualcuno che lo aiutasse a produrre la penicillina in quantità adeguate e purificarla, per renderla somministrabile nell'uomo, con sicurezza fece cadere tutto nell'oblio.

• Bisogna però ricordare che Fleming era un semplice laboratorista del Mary's Hospital di Londra che aveva come interesse scientifico quello di migliorare le tecniche di laboratorio utili nella pratica ospedaliera, mentre era indispensabile un chimico e un'industria per purificare, rendere stabile e produrre la materia prima.
• Concludere pertanto che Fleming non ha scoperto nulla oltre alla parola "penicillina", tanto che al famoso congresso internazionale di Chemioantibiotico terapia a Vienna nell'autunno del 1987 in una lettura sulla storia degli antibiotici fu affermato con ironia che "la penicillina ha scoperto Fleming", sembra un atteggiamento ingiusto e di indifferenza simile a quella riservatogli dai suoi colleghi nel 1929 e negli anni successivi.

Mentre si verificava un momento di arresto negli studi sulla penicillina in Germania presso la LG. Farbenindustrie di Wuppertal, nel 1932 Klarer e Mietszch brevettavano il Prontosil Rosso ed altri coloranti azoici contenenti il gruppo sulfonilamidico. Il primo studio clinico fu pubblicato nel 1932 da Foerster che somministrò il Prontosil, famoso colorante rosso, a un neonato di 10 mesi con setticemia stafilococcica ottenendo una sensazionale guarigione. Spetta tuttavia a Domagk, Professore di Patologia presso la Università di Munster in Vestfalia e Direttore della ricerca della industria Farben, il merito di aver saggiato i suddetti nuovi composti, conoscendo la loro azione contro gli streptococchi, pneumococchi, gonococchi ed altri batteri.

Con i sulfamidici molti credettero che il principio di Asclepiade del I secolo a.C, in base al quale la terapia farmacologia doveva essere rapida sicura e piacevole (cito, tuto, iucunde), si era realizzato in un campo della medicina pratica. Per la scoperta dell'azione chemioterapica del Prontosil nel 1939 fu conferito a Domagk il Premio Nobel che però dovette rifiutare perché il Furher fin dal 1937 aveva proibito a tutti i cittadini del III Reick di ricevere riconoscimenti dalla Fondazione Nobel. Nonostante ciò, al di fuori della Germania, non venne subito attribuita la giusta importanza a questo essenziale progresso della chemioterapia fino a quando non emerse l'interessamento dei ricercatori inglesi. Colebrook e Kenny (1936) e Buttler e Coli. (1936) pubblicarono i brillanti risultati degli studi clinici da loro effettuati con il Prontosil e con il suo metabolita attivo, la sulfanilamide, nella sepsi puerperale e nelle meningiti meningococciche. Queste due pubblicazioni risvegliarono l'attenzione dei medici su questi nuovi chemioterapici antibatterici e, in poco tempo, vennero pubblicati numerosi risultati di studi sperimentali e clinici aprendo la possibilità ad un vasto impiego nella pratica quotidiana.

All'inizio degli anni 30, dopo l'avvento di Hitler al potere, un giovane chimico berlinese di origine ebrea, dal nome anglicizzato Ernest Boris Chain, al momento delle leggi razziali si rifugiò in Inghilterra e lavorò per circa due anni alla Cambridge School of Biochemistry e nel 1935 si trasferì ad Oxford invitato dal Prof. Florey, Direttore dell'Istituto di Patologia, per potenziare l'Istituto di Chimica del Dipartimento di Patologia. Dopo qualche anno decidono di intraprendere degli studi sul Penicillum Notatum e sulle sue proprietà antibatteriche riuscendo ad ottenere i fondi necessari alla ricerca dalla Rockefeller Foundation. Le difficoltà non sono poche, ma i successi non mancano e nel maggio-luglio 1940 Chain e Flarey usarono con successo, in topi infettati, penicillina allo stato puro, che risultava 1000 volte più efficace del "succo di muffa" di Fleming e 10 volte più dei sulfamidici di Damagk. Visti i brillanti risultati pubblicarono i loro riscontri sul Lancet del 24 agosto 1940 aggiungendo il nome di un giovane laboratorista di Copenaghen, N.G. Heatley che aveva contribuito a liofilizzare e produrre la penicillina allo stato puro. Qualche giorno dopo l'articolo fu letto da Fleming che non credette ai suoi occhi. Le amarezze per gli insuccessi di tanti anni di lavoro e per l'indifferenza di molti sembrava svanire per cui si reca ad Oxford dove, con notevole sorpresa di Floreg e Chain che lo credevano morto, fa la loro conoscenza ed inizia subito una stretta collaborazione.

Poiché il succo gastrico inattiva la penicillina si opta per la somministrazione endovena lenta che il 12 febbraio 1941 viene praticata ad un poliziotto di Oxford di 43 anni A. Alexander moribondo per una grave setticemia da infezione strepto-stafìlococcica delle labbra con interessamento dell'occhio che era già stato asportato. I risultati furono incredibili ma finita la quantità di penicillina disponibile, dopo 10 giorni di benessere il paziente moriva il 15 marzo per una complicazione broncopolmonare. Altri casi furono trattati con successo se si usavano dosaggi e durata di terapia adeguati. Erano pertanto necessari grandi e attrezzati laboratori per avere a disposizione le quantità necessarie cosa impossibile in quel momento per il conflitto bellico che assorbiva tutte le risorse e per i continui bombardamenti tedeschi. Per tale motivo nel giugno del 1941 Florey e Heatley raggiunsero, via Lisbona, gli Stati Uniti con notevole disappunto di Chain che si sentì escluso. Incontrarono subito il micologo Thom, che circa 10 anni prima aveva identificato il Penicillum di Fleming come notatum e non rubrum, e che dirigeva un importante laboratorio di ricerca di micologia. Si rendono immediatamente conto che per produrre quantità notevoli di penicillina bisogna usare le vasche di fermentazione della birra, per cui viene coinvolto il Dipartimento dell'Agricoltura di Peoria (Illinois).

Inizia così il lavoro per la produzione di Penicillina partendo dalle stesse colonie con le quali aveva lavorato Fleming tredici anni prima ma vengono utilizzati anche terreni di coltura e muffe diverse nel tentativo di produrre quantità maggiori di Penicillina. In breve tempo si riscontra che il penicillum chrysogenum, sempre fornito da C. La Touche (la vecchia Maria delle Muffe), produce 70 volte più penicillina rispetto al ceppo di Oxford e che il bombardamento di tale muffa con i raggi X da luogo a sottoceppi che producono quantità 500 volte maggiori pari a 900 unità di penicillina/mi rispetto a 1-2 unità prodotti dal ceppo di Oxford. Mentre viene coinvolta l'industria farmaceutica americana, in Inghilterra si tenta di produrre artigianalmente, ma senza successo, dosi adeguate alla sperimentazione su vasta scala per cui le piccole quantità prodotte vengono impiegate con successo solo su alcuni militari feriti gravemente in corso di azioni belliche. La notizia dei successi ottenuti, in particolare nell'ufficiale neozelandese Newton che stava morendo al Cairo per una cancrena agli arti e in un soggetto affetto da meningite streptococcica trattata da Fleming nell'Agosto 1942, richiamarono l'attenzione di tutti. In seguito a ciò il Times annuncia la clamorosa scoperta di una sostanza centinaia di volte più efficace dei sulfamidici. Pochi mesi dopo il 28 novembre a Boston negli Stati Uniti la penicillina viene messa alla "prova del fuoco" dato che viene impiegata in 220 ustionati gravi in seguito ad un incendio di un night club. Il successo ottenuto è tale che le autorità militari degli  Stati Uniti, coinvolti nel secondo conflitto mondiale esattamente da un anno, dichiarano la penicillina "top secret".

Orazio

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